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Arzneimittel

Arzneimittel test

Wir bieten Ihnen die geforderten Prüfmethoden für die Testung Ihres Arzneimittels nach den Prinzipien der Guten Laborpraxis (GLP)!

Genotoxische Prüfungen von Arzneimittelverunreinigungen

Alle Arzneimittelverunreinigungen, welche die Mengenschwellenwerte nach der Guideline Q3A der ICH (International Conference on Harmonization) überschreiten, müssen durch entsprechende Studien identifiziert werden [Guidance for Industry - Q3A Impurities in New Drug Substances, Juni 2008]. Dies gilt auch für Abbauprodukte von Verunreinigungen, welche in Stabilitätsprüfungen in diesem Mengenbereich gefunden werden.
Folgende genotoxische Studien werden für die Identifikation gefordert:

Genotoxische Prüfungen

  • Ames Test [OECD 471]
  • in vitro Metaphase Chromosomenaberration Test [OECD 473]

DNA reaktive Verunreinigungen, welche schon in geringen Konzentrationen (d.h. unter dem Schwellenwert) potentiell krebserregend sein können, müssen nach der M7 Guideline der ICH auf Mutagenität geprüft werden (M7 Guideline - Assessment and Control of DNA reactive (mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk).

Diese Mutagene werden in der Regel in einem bakteriellen Rückmutationstest nachgewiesen, wie dem Ames - Test (OECD 471). Falls es nicht möglich ist die Verunreinigungen zu isolieren oder zu synthetisieren, oder die Probenmenge begrenzt ist, empfiehlt die Guideline eine miniaturisierte Testmethode, wie den Ames - MPF Test. Ist das Ergebnis des bakteriellen Mutagenitätstest negativ, ist keine weitere genotoxische Testung notwendig. Im Fall eines positiven Ergebnisses wäre eine weitere Überprüfung der Verunreinigungen gefordert.

Umweltverträglichkeitsprüfung/Environmental Risk Assessment ERA (gemäß EMEA/CHMP/SWP/4447/00 Rev. 1):

LAUS unterstützt Sie zudem bei der Durchführung der Umweltverträglichkeitsprüfung/Environmental Risk Assessment (ERA) für die Zulassung Ihres Arzneimittels nach den Anforderungen der europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA). Das Dossier für eine Marktzulassung von Humanarzneimitteln (HMP) muss ein ERA beinhalten. Dieses berücksichtigt den Verwendungszweck des Produkts, die physikalisch-chemischen und ökotoxikologischen Eigenschaften, sowie das Umweltverhalten des Wirkstoffs.

Risikobewertung nach Phase I

Die Draft Guideline EMEA/CHMP/SWP/4447/00 Rev. 1. gibt vor, dass in Phase I das Potenzial für eine Umweltexposition des Arzneimittelwirkstoffs untersucht und bewertet wird. Die Risikobewertung gemäß der Phase I besteht aus einem Entscheidungsbaum (für Details s. Homepage der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA)).

Risikobewertung nach Phase II

Phase II basiert auf den physikalisch-chemischen Eigenschaften, dem Umweltverhalten sowie der Toxizität von Wirkstoffen. Mithilfe dieser Kenngrößen können wichtige Informationen über das Produkt und dessen Einfluss auf die Umwelt gewonnen werden. Mit diesem Ziel führen wir in der LAUS im Rahmen der Phase II des ERA Studien durch, welche die physikalisch-chemischen Eigenschaften, sowie den Verbleib und die Ökotoxizität des Arzneimittels näher untersuchen und eine Bewertung ermöglichen.

Obligatorische und nicht obligatorische Studien im Rahmen der Phase II des ERA (EMEA/CHMP/SWP/4447/00 Rev. 1., 2018):

  • Physikalisch-chemische Eigenschaften (4.2.1.1)
    OECD 105 Wasserlöslichkeit
    OECD 107 oder 123 Verteilungskoeffizient (n-Oktanol/Wasser) (#)
    OECD 112 Dissoziationskonstante
    OECD 101 UV-VIS Absorptionsspektrum (*)
    OECD 102 Schmelzpunkt/Siedepunkt (*)
    OECD 104 Dampfdruck (*)
  • Umweltverhalten (4.2.1.2)
    OECD 106 Adsorption/Desorption mittels Batch-Gleichgewichtsmethode mit 3 Böden und 2 Schlämmen
    OECD 301 Leichte biologische Abbaubarkeit
  • Aquatische Toxizität (4.2.1.3)
    OECD201 Wachstumshemmtest mit Algen oder Cyanobakterien
    OECD 211 Daphnien-Reproduktionstest (Daphnia magna)
    OECD 210 Fish, Early-life Stage Toxicity Test (Danio rerio)
  • Funktion von Kläranlagen (4.2.5.1)
    OECD 209 Belebtschlamm-Atmungshemmtest
  • Sediment Toxizität (eine der unten aufgeführten Studien) (4.2.1.3)
    OECD 225 Sediment-Water Lumbriculus Toxicity Test Using Spiked Sediment
    OECD 218/219 Sediment-Water Chironomid Toxicity Using Spiked Sediment/Spiked Water
    OECD 233 Sediment-Water Chironomid Life-Cycle Toxicity Test Using Spiked Water or Spiked Sediment

 

(*) Nicht obligatorisch

(#) Studie, welche auch für das PBT-Screening der Phase I nötig ist

 

Genotoxische Prüfungen neuer Wirkstoffe in der präklinischen Phase

Die Entwicklung sowie Prüfung neuer pharmazeutischer Wirkstoffe durchläuft  zahlreiche unterschiedliche Phasen. Die Untersuchung der Wirkstoffe auf Genotoxizität ist für die Produktsicherheit von großer Bedeutung und von den Behörden für die Zulassung gesetzlich gefordert.

2011 entwickelte die ICH (International Conference on Harmonization) in diesem Rahmen eine Guideline, welche die Testung von Arzneimitteln auf Genotoxizität sowie die Interpretation der Daten beschreibt. Diese soll in einem nächsten Schritt in der EU, Japan und in den USA implementiert werden (Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation for Pharmaceuticals Intended for Human Use S2(R1),2011)

Die Guideline empfiehlt folgende Vorgehensweise bei der Testung des Wirkstoffes:

  • Testung auf Mutagenität
    Ames Test [OECD 471] oder Ames MPF Test
  • Testung auf Genotoxizität in Säugerzellen in vitro
    in vitro Metaphase Chromosome Aberration Assay [OECD 473]
    in vitro Micronucleus Test [OECD 487]
    in vitro Mouse Lymphoma Cell Gene Mutation Assay (MLA)[OECD 476]

Sind die Ergebnisse der in vitro Studien positiv, müssen 2 weitere in vivo Studien getestet werden!

  • Testung auf Genotoxizität in Säugerzellen in vivo
    in vivo Micronucleus Test
    in vivo Chromosomal Aberration Test