Small enough to care and big enough to deliver

Vi offriamo i metodi di prova richiesti per testare il vostro medicinale secondo le buone pratiche di laboratorio (BPL).

Test per la determinazione della genotossicità delle impurezze

Tutte le impurezze presenti in un medicinale che superano i valori di soglia definiti nella Guideline Q3A dell'ICH (International Conference on Harmonization) devono essere identificate per mezzo di studi specifici [Guidance for Industry - Q3A Impurities in New Drug Substances, June 2008]. Ciò vale anche per eventuali prodotti derivanti dalla degradazione di impurezze che vengono scoperti durante gli studi di stabilità in quantità superiori ai limiti previsti.
Ai fini dell'identificazione sono richiesti gli studi di genotossicità seguenti:

Test di genotossicità

  • Test di Ames [OECD 471]
  • In vitro Metaphase Chromosome Aberration Assay [OECD 473]

Impurezze potenzialmente mutagene (DNA reactive impurities) che, già in piccole concentrazioni (cioè al di sotto del valore di soglia), presentano un possibile rischio cancerogeno, devono essere sottoposte a test di mutagenicità (M7 Guideline - Assessment and Control of DNA reactive (mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk).

Di regola, per identificare i mutageni si usa un test di retromutazione batterica come il Test di Ames (OECD 471). Se non è possibile isolare o sintetizzare le impurezze, oppure dove la quantità di campione è limitata, la linea guida raccomanda un metodo di prova miniaturizzato come il Test di Ames - MPF. Se il risultato del test di mutagenicità su batteri è negativo, non sono richieste ulteriori prove per la genotossicità. Se il risultato è positivo, è necessario un ulteriore controllo delle impurezze.

Valutazione dell'impatto ambientale (secondo CHMP/SWP/447/00):

L’azienda LAUS vi assiste nella valutazione dell'impatto ambientale (ERA-Environmental Risk Assessment) dei vostri medicinali ad uso umano secondo le regole dell'Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA). L'attività di prova si compone sostanzialmente di due fasi. La prima fase è volta a quantificare la possibile esposizione ambientale al medicinale. La seconda fase, suddivisa in Tier A e B, esamina il destino e gli effetti della sostanza sull'ambiente.

FASE I: Tier A (Pre-Screening)

  • Log Pow

FASE II: Tier A (Screening)

  • Analisi fisico-chimiche
  • Destino ambientale
  • Ecotossicologia acquatica

FASE II: Tier B (Extended effect analyses)

(Sulla base dei risultati degli studi nell'ambito di Tier A si decide sulla necessità o meno di ulteriori studi)

  • Destino ambientale
  • Ecotossicologia acquatica
  • Ecotossicologia terrestre

 

Test per determinare la genotossicità di nuovi principi attivi in fase preclinica

L'attività di sviluppo e controllo di nuovi principi attivi farmaceutici si articola in numerose fasi diverse. La valutazione della genotossicità dei principi attivi è di importanza fondamentale per la sicurezza del prodotto e richiesta dalla legge per ottenere l'approvazione da parte delle autorità pubbliche.

Nel 2011 la ICH (International Conference on Harmonization) ha redatto una linea guida che descrive i test per la valutazione della genotossicità dei medicinali nonché l'interpretazione dei dati ottenuti. In un primo passo la linea guida sarà adottata nell'Unione Europea, in Giappone e negli Stati Uniti (Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation for Pharmaceuticals Intended for Human Use S2 (R1), 2011)

La linea guida propone il seguente modo di procedere per la valutazione del principio attivo:

  • Test di mutagenicità
    Test di Ames [OECD 471] oppure Ames MPF Test
  • Test di genotossicità su cellule di mammifero in vitro
    in vitro Metaphase Chromosome Aberration Assay [OECD 473]
    in vitro Micronucleus Test [OECD 487]
    in vitro Mouse Lymphoma Cell Gene Mutation Assay (MLA)[OECD 476]

Se i risultati degli studi in vitro sono positivi, bisogna eseguire altri 2 studi in vivo!

  • Test di genotossicità su cellule di mammifero in vivo
    in vivo Micronucleus Test
    in vivo Chromosomal Aberration Test